回顾性研究揭示HR+HER2-乳腺癌患者根据绝经状态的组织病理学特征与复发评分的相关性

  近年来，多基因检测技术及相关工具逐步应用于细化肿瘤患者风险分层，并评估个体患者接受化疗的潜在获益，深刻改变了激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2–）早期乳腺癌的治疗策略。Oncotype DX作为一种基因组检测的新方法，其预后和预测价值已在多项回顾性和前瞻性研究中得到普遍验证，但其成本及检验测试周期等局限性促使学界积极致力于开发基于临床参数和肿瘤生物标志物的复发评分（RS）预测算法。许多参数［如雌激素受体（ER）和孕激素受体（PgR）表达、HER2状态、肿瘤分期、淋巴结受累情况及Ki67指数等］的预后和预测价值已获临床广泛认可[1]。然而，基于这一些因素预测RS的研究数据仍有限，且既往证据说明，绝经状态可能会影响正常及癌性乳腺组织中的基因表达模式，并可能最终影响包括RS在内的基因组检测结果[2]。

  针对以上背景，近期一项研究探讨了早期HR+/HER2–乳腺癌患者组织病理学特征与RS之间的关系，并重点分析了患者绝经状态的潜在影响[3]。

  研究回顾性分析了一组经组织学确诊为HR+/HER2–早期乳腺癌并在根治性手术后接受了Oncotype DX检测的患者。从数据库中提取的相关患者信息包括：年龄、绝经状态、基线肿瘤病理特征［如肿瘤大小（T）、腋窝淋巴结状态（N）、组织学类型、HR状态、Ki67值、HER2状态、淋巴血管侵犯（LVI）、神经周围侵犯（PNI）]以及Oncotype DX RS值。

  连续变量以中位数（四分位距，IQR）表示，二分类及分类变量以百分比表示。描述性统计中，连续变量和分类变量分别采取了t检验和卡方检验。采用线性回归分析评估作为连续变量的RS与组织病理学特征之间的关联，以识别潜在预测因素。此外，分别对绝经前和绝经后患者进行逻辑回归分析，按临床相关截断值（分别为16和25）将RS分为两类，以评估临床病理特征与RS高于或低于截断值之间的关联。

  研究共筛选出187例患者，其中180例被纳入统计学分析。患者临床病理特征见表1。

  值得注意的是，除绝经前女性年龄更小外，绝经前与绝经后患者之间未观察到显著差异。两组ER表达的平均值和IQR重叠，在极端值上分布不均（绝经前个体范围：60–98%；绝经后女性范围：80–100%）。绝经前组的PgR水平更高。此外，绝经前患者的中位RS略低（中位RS=15，IQR 11–18），而绝经后患者中位RS为17（IQR 12–22），但该差异无统计学意义。36.5%（n=23）的绝经前患者RS＞16，超过高风险定义的阈值。绝经后人群中仅11.1%（n=13）的RS＞25，被定义为高风险。

  研究者随后进行了线性回归分析，旨在探讨作为连续变量的RS与多个病理变量间的关联。

  随后，研究者将RS作为分类变量，应用标准高风险阈值（绝经前＞16，绝经后＞25）做多元化的分析。结果显示，PgR表达在两组中均显示显著负相关（绝经前患者OR=0.95；95%CI，0.93–0.98；P=0.001；绝经后女性OR=0.95；95%CI，0.93–0.98；P＜0.0001）。然而，在绝经后女性中，Ki67%也与RS＞25显著相关（OR=1.08；95%CI，1.01–1.16；P=0.031）。

  表4 RS作为分类变量的逻辑回归分析（使用标准阈值根据绝经状态进行高风险定义）

  由于PgR表达是在所有分析（线性和逻辑回归）中唯一始终显示显著负相关的变量，研究者采用受试者工作特征（ROC）曲线下面积评估了其预测性能。结果显示，绝经前患者的曲线，表明两组间预测性能存在差异。

  本研究通过回顾性分析证实，在HR+/HER2-早期乳腺癌患者中，部分组织病理学特征与Oncotype DX RS评分存在非常明显关联。在所有病理参数中，PgR是唯一与RS持续显著负相关的指标（与绝经状态无关），ROC曲线显示其在绝经后群体中预测效能更优（绝经后AUC=0.87 vs 绝经前AUC=0.75）。此外，Ki67增殖指数与连续RS值呈正相关（与绝经状态无关），但在二分类分析中仅与绝经后患者RS＞25显著相关。总而言之，基于肿瘤分级、Ki67、ER和PgR等临床病理因素的风险分层或可依据绝经状态个体化调整治疗策略。

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