《跟着审评陈述学药物毒理》系列：ADC新药-Emrelis

  的复发或难治性非鳞状非小细胞肺癌患者NSCLC的二线或后续治疗，成为第一个专门同意用于该患者集体的药物。

  它也是一款经典的ADC药物，由人源化免疫球蛋白 G1 kappa（IgG1κ）单克隆抗体telisotuzumab与小分子微管损坏剂单甲基澳瑞他汀 E（MMAE）经过蛋白酶可切开的缬氨酸-瓜氨酸（vc）连接体偶联而成。，以特异性和高亲和力结合靶向表达c-Met的肿瘤细胞。

  c-Met是一种受体酪氨酸激酶，包含NSCLC在内的多种肿瘤中过度表达，并与不良预后相关。

  未进行独立的安全性药理学研讨。在要害的 GLP猴毒性研讨中评价了心电图和临床调查成果。未调查到对安全性药理学相关结尾或重要器官有明显影响。

  载荷MMAE的安全药理学研讨既往在brentuximab vedotin（Adcetris）和tisotumab vedotin（Tivdak）注册材料中进行了总述（最高剂量的 MMAE（100 µM）仅引起有限的hERG电流按捺（50%）。因而，无法核算半按捺浓度，估量其100 µM ，标明该机制在人体中引发QT间期延伸的危险较低）。

  在食蟹猴静脉推注给药后，Emrelis的药代动力学（PK）特征标明靶向介导药物处置（TMD）会影响铲除率。血清铲除率（CL）在3-12 mg/kg剂量范围内从0.76 mL/（hr•kg）降至0.44 mL/（hr•kg），表观消除半衰期从1.9天延伸至4.1天。

  ADC与TAb的药代动力学（PK）特征体现为表观靶向介导的处置，其AUC随剂量添加呈非份额性添加，表观半衰期亦随剂量升高而延伸。TAb的整体浓度略高于ADC（14-61%）。在13周的研讨中，仅在选择性承受3 mg/kg剂量的动物中检测到未结合的 MMAE 浓度，因而没办法供给满足的数据来进行PK核算。依据毒代动力学，未调查到阳性抗药抗体（ADA）反响的痕迹；因而，未对猴样本做ADA剖析。

  代谢和分泌：生物制品代谢的预期成果是降解为小肽和氨基酸。因为这些途径一般已得到充沛了解，没有进行代谢和分泌研讨。在Adcetris和Tivdak上市请求中，对 MMAE 的代谢和分泌进行了总述。

  体外药物相互效果：生物制品代谢的预期成果是降解为小肽和氨基酸，与内源性蛋白质的代谢进程相同，不太可能遭到其他共给药药物的影响。如brentuximab vedotin（Adcetris®）和tisotumab vedotin（Tivdak®）的上市请求中所界说， MMAE 主要由CYP3A4代谢，是P-gp底物，且是CYP3A4的直接和时刻依赖性按捺剂。

  定论：在≥6 mg/kg剂量下，调查到循环中性粒细胞数量呈剂量依赖性下降（降幅达99%）。12 mg/kg剂量组呈现循环网织红细胞下降（降幅达94%）及红细胞质量（红细胞计数、血红蛋白和血细胞比容降幅达40%）的不良反响。这些循环细胞群一般在给药后7至12天内到达最低值，并于第21天（即下次给药前）康复。中性粒细胞计数、网织红细胞计数及红细胞质量的下降呈剂量依赖性且可逆，与安排学调查到的骨髓细胞削减（可逆、细微、非不良反响）相关（≥6 mg/kg剂量组）。在≥3 mg/kg剂量组中，调查到子宫（子宫内膜腺体细微至中度退化/坏死）和卵巢（颗粒细胞轻度至中度退化/坏死和/或三级卵泡数量削减）的剂量依赖性显微镜下反常改动，这些改动均可逆。

  定论：本研讨未发现药物相关不良反响。相关的非不良临床调查成果包含胃肠道体现（≥0.5 mg/kg剂量组呈现软水样和/或黏液样粪便）以及打针部位肿胀细微添加（≥0.5 mg/kg剂量组雄性动物和≥1.5 mg/kg剂量组雌性动物）。其他发现包含≥1.5 mg/kg剂量组呈现轻度白蛋白、球蛋白及总蛋白下降，以及3 mg/kg剂量组呈现极细微的红细胞总量削减。这些临床调查成果与临床病理学发现均未发现安排学相关性。除血清蛋白变化外，一切发现均为可逆性。

  定论：在一切剂量组中均调查到睾丸呈现轻度至中度生殖细胞退化及生殖细胞数量轻度至明显削减（与分量下降相关），因而精原细胞缺失被断定为不良反响。一切剂量组均调查到骨髓细胞数量极低至严峻削减，与循环中性粒细胞计数（降幅达93%）、红细胞总量（降幅达29%）及网织红细胞计数（降幅达99%）下降相关，依据严峻程度断定，当剂量≥12 mg/kg（DAR=3.4）和≥6 mg/kg（DAR=5.1）时被视为不良反响。

  遗传毒理学研讨一般不适用来治疗性抗体。依据ICH S9：遗传毒性研讨不被认为是支撑旨在治疗晚期癌症患者的治疗性药物临床试验的必需品。依据单克隆抗体的生物物理性质和该药的效果形式，未依照ICH S6进行体外和体内遗传毒理学研讨。 MMAE 的遗传毒理学特征已在brentuximab vedotin（Adcetris⑧and tisotumab vedotin（Tivdak®）的上市请求中进行了检查。

  未进行致癌性研讨。依据ICH S9攻略，关于旨在治疗晚期癌症患者的治疗药物，无需进行致癌性研讨以支撑其上市。

  未进行生殖发育毒性研讨。依据ICH S9，用来治疗晚期癌症患者的药物上市不需要评价对生育力和前期胚胎发育影响。在brentuximab vedotin（Adcetris）和tisotumab vedotin（Tivdak）上市请求中，已对 MMAE（大鼠胚胎-胎儿发育毒性研讨）的生殖和发育毒理学特征进行了检查。

  抗原性：在重复给药毒性研讨中未评价抗药抗体（ADA），因没有依据证明ADA存在。

  免疫毒性：未展开专门研讨。免疫毒理学相关结尾（临床调查、临床病理学及安排病理学）作为重复给药毒理学研讨的一部分做评价。